feb212017

Restrizione calorica cruciale per invecchiare in salute

I lavori scientifici degli ultimi vent'anni ci hanno abituati ad associare il concetto di restrizione calorica a quello di longevità e "buon" invecchiamento, ma gli aspetti molecolari che ne danno la ragione sono molteplici e ciascuno dotato di enormi potenzialità anche indagato singolarmente. «Nel 2005 abbiamo pubblicato un lavoro su Science in cui dimostrammo che alimentando i topi a giorni alterni e, quindi sottoponendo gli animali a una restrizione calorica di circa il 25%, l'espressione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e la mitocondriogenesi venivano indotte in maniera marcata nei tessuti metabolicamente attivi come il muscolo, il fegato, il grasso bruno» racconta il professor Enzo Nisoli del dipartimento Biometra dell'Università degli Studi di Milano. «Inoltre nel topo eNOS knock-out si registrava una riduzione del 30-40% della massa mitocondriale e un aumento del grasso tra i visceri, oltre dislipidemia, ipertensione arteriosa, insulino-resistenza, iperuricemia. Questi topi eNOS knock-out muoiono molto prima rispetto ai controlli e, soprattutto, per patologie cardiovascolari rispetto a quelle neoplastiche normalmente responsabili della morte negli animali di controllo. La nostra conclusione allora, come oggi, è stata quindi che la restrizione calorica permette un aumento di eNOS, che questa induce maggiore produzione di ossido nitrico (NO) che si accompagna a un aumento della biogenesi mitocondriale. Sarebbe questo processo a essere cruciale per invecchiare in salute.»

È, infatti, noto che durante l'invecchiamento c'è una riduzione della mitocondriogenesi, spesso legata ai processi infiammatori cronici che si sviluppano con l'avanzamento dell'età, e una deficitaria riparazione dei mitocondri presenti. Il legame tra infiammazione cronica e dificitaria biogenesi mitocondriale sarebbe spiegato dal fatto che la produzione di citochine infiammatorie, sia circolanti sia locali, come il TNFalfa, comporta una diminuzione di eNOS, una riduzione dei mitocondri e un peggioramento del quadro clinico. Per il professor Nisoli l'obiettivo è chiaro: «Se riuscissimo a mantenere alta la produzione di eNOS anche nell'invecchiamento - e penso a un over 65 e a quei soggetti affetti da polimorfismi genici che correlano con una ridotta funzionalità dell'enzima e possono manifestare patologie come il diabete - la situazione potrebbe migliorare in modo significativo. La controprova decisiva arriva da uno studio in cui l'iper-espressione di eNOS rende resistenti all'obesità e alle malattie correlate i topi che vengono alimentati con una dieta obesogena, in cui il 60% delle calorie è rappresentato da grassi, in particolare quelli saturi. Tali topi transgenici non ingrassano, non accumulano colesterolo, non si ammalano di sindrome metabolica e di malattie tipiche dell'invecchiamento». La rilevanza evolutiva di questo sistema è dimostrata anche dal fatto che i lieviti che producono una maggiore quantità di NO hanno una vita più lunga. E anche C. Elegans si comporta nello stesso modo, con la differenza che questo verme acquisisce NO solo se ingerisce batteri che lo producono per lui. La domanda cruciale è se tale sistema funzioni anche nell'uomo e se siamo in grado di mimare la restrizione calorica senza arrivare a digiuni marcati.

I dati che la letteratura mette a disposizione sono molto incoraggianti, sia in termini di efficacia sia in termini di fattibilità nell'uomo. «Insieme al mio gruppo - continua Nisoli - stiamo cercando di definire approcci in grado di mimare la restrizione calorica. Il resveratrolo e la metformina, solo per citarne due, sono stati studiati in questa direzione anche se con risultati non definitivi. Credo che una strada da indagare con attenzione sia anche la manipolazione della composizione dietetica e l'utilizzo di supplementi nutrizionali. Molto promettenti sono alcune miscele di aminoacidi ramificati ed essenziali, utilizzati già per contrastare la sarcopenia, che in topi anziani o di mezza età aumentano la produzione di eNOS e la funzione dei mitocondri nei muscoli. Diversi trial clinici con questi composti sono stati condotti con risultati molto promettenti in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva, da diabete di tipo 2 o da scompenso cardiaco: tutte queste patologie sono caratterizzate, infatti, da infiammazione cronica e da una marcata riduzione della funzionalità mitocondriale. Non si tratta di studi su grandi numeri, ma visto che il paziente del futuro - e per futuro intendo già tra 15-20 anni - sarà l'anziano obeso sarcopenico, questi risultati rappresentano un punto di partenza molto incoraggiante anche per le mie ricerche future, che riguardano non solo il digiuno.»

Silvia Ambrogio